与海洛因成瘾相关的背景知识
阿片类药物成瘾是一种以中枢神经系统可塑性改变为基础、以复吸为特征的身体和心理依赖性的慢性脑病。在我国滥用的阿片类毒品以海洛因和吗啡为主，近年来呈明显上升趋势，并趋于年轻化。因长期阿片滥用，诱导中枢神经系统发生适应性改变，使机体形成成瘾状态，一旦停药，成瘾者会渴求药物（心理依赖），并出现烦躁、流泪、流涎、厌食、腹泻、抽搐痉挛及体重减轻等戒断症状（身体依赖），严重者甚至危及生命。该病已成为严重危害公众健康、影响我国社会经济发展、威胁社会和谐稳定的主要疾病之一。阿片滥用者在药物耐受、依赖和强迫戒断后，经脱毒治疗，大多能较好地解决身体依赖，但心理依赖，即心瘾（觅药动机）难以戒除，一旦引燃刺激出现（药物及相关线索暴露），激活觅药动机，即可产生复吸，使戒毒治疗功亏一篑。
阿片成瘾的形成机制非常复杂，其急慢性用药产生的欣快感、心理渴求和强迫性觅药、用药行为等主要与中枢奖赏系统的激活有关。尤其以多巴胺递质构筑的奖赏通路是阿片类药物引起奖赏效应（正性强化作用）的最重要基础（如图1），它包括：①中脑腹侧背盖区（ventral tegmental area, VTA）→伏隔核（nucleus accumbens, NAc）；②VTA→NAc→前额皮层（prefrontal cortex, PFC）；③VTA→NAc→腹侧苍白球和海马。阿片类药物可直接激活VTA投射至NAc的多巴胺能(DA)神经元，也可通过对VTA中γ-氨基丁酸能（GABA）神经元的抑制作用，使DA能神经元去抑制，从而增加NAc区DA释放，导致大鼠觅药行为增强，NAc返回至VTA的GABA能神经元可抑制DA释放，削弱奖赏效应。
阿片成瘾是一个由可控制用药行为逐渐过渡到强迫性用药行为的过程，此过程演变与前额皮层(prefrontal cortex，PFC)功能异常密切相关。PFC是中脑边缘DA能神经元的主要投射区之一，作为奖赏通路中介导认知、抉择、执行等功能的重要脑区，PFC参与成瘾动机过程的调节并可能成为复吸回路中关键一环。有研究认为，PFC至NAc和VTA的输出通路，与NAc和VTA至PFC的投射通路构成环路，共同调节阿片奖赏效应。
在阿片成瘾的神经递质及受体系统研究中，多巴胺（DA）及其受体受到极大关注，VTA投射至PFC的DA能神经冲动及PFC的DA受体活性在诱导PFC突触传递的长时程增强中起重要作用。介导药物成瘾的DA受体主要有D1受体和D2受体，有实验证实当D1受体受损时，成瘾动物对药物的觅药渴求减少；当预先用阻断剂阻断D2受体后，成瘾动物的戒断症状削弱。谷氨酸能系统通过对学习记忆的影响参与阿片成瘾的形成和维持，PFC内含有大量的谷氨酸能神经元，由PFC至NAc的谷氨酸能神经直接参与调节NAc中DA释放，这是影响阿片成瘾觅药行为的重要神经投射。GABA是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，VTA中GABA能神经元对DA能神经元起紧张性抑制作用，阿片类药物通过抑制GABA能神经元功能，使DA能神经元去抑制，从而增强成瘾动物的觅药行为。
在阿片成瘾机制的长期探索中，除上述研究外，一些学者又相继提出中枢神经系统的“多余通路学说”、“神经元超敏感学说”、“受体数量变化学说”和“酶诱导学说”等。这些学说从另一个方面表明，阿片成瘾形成机制十分复杂，不能用单一的神经生物学机制阐明，可能涉及脑内多个核团、多重机制。根据神经科学家Kornhuber的“随意运动控制理论”：人体在发动随意运动（如觅药行为）时，首先在皮层联络区产生随意运动的意识或动机（觅药动机），之后通过特殊通路将动机信息输送至皮层小脑和基底神经节，编制成具体的运动程序，回传至皮层运动区产生运动指令，继而引发随意运动。受此理论启发，我们可将目光直接聚焦于觅药动机形成的源头--皮层联络区（主要在PFC），该动机整合、编码在皮层生物电序列之中。当海洛因成瘾大鼠强迫戒断后，因药物相关线索刺激，在PFC产生觅药动机，该动机引起PFC脑电活动发生特异性变化，进一步引发觅药行为。
脑电活动相关知识简介
皮层脑电活动包含着丰富的生理和心理信息，药物成瘾期脑电变化可以反映相关的认知活动。觅药动机作为一种认知活动，当其发作时引起相应皮层生物电变化，电生理实验证实海洛因成瘾大鼠觅药行为与皮层神经元电活动改变密切相关。正常脑电图的基本波形，按其频率不同可将自发脑电划分为四种基本类型：
α波：频率为8~13次/秒，幅度为20~100μV。α波在枕部和顶部最显著，其波形近似梭形。正常人在清醒、安静、闭目时，α波即可出现。当被试者睁眼或接受其他激动性刺激时，则α波立即消失转为快波，此现象称为"α波阻断"。一般认为，α波是大脑皮层处于清醒安静状态时电活动的主要表现。
β波：频率为14~30次/秒，幅度为5~22μV。β波在额叶与顶叶比较明显。当被试者睁眼视物、进行思考活动时，β波即可出现。一般认为，β波是大脑皮层处在紧张激动状态时电活动的主要表现。
θ波：频率为4~7次/秒，幅度为20~150μV。θ波在枕叶和顶叶比较明显，在成人困倦时可以出现。在幼儿时期，脑电波频率比成人慢，一般常见到θ波。
δ波：频率为0.5~3次/秒，幅度为20~200μV。正常成人在清醒状态下，几乎是没有δ波的，但在睡眠期间可出现δ。在婴儿时期，脑电频率比幼儿更慢，常可见到δ波。一般认为，高幅度的慢波（δ或θ波）可能是大脑皮层处于抑制状态时电活动的主要表现。
模拟正常脑波的频率、振幅作用于患者病灶，使得由于各种原因引起大脑皮层和皮层下神经核团的异常放电，在正常脑细胞生物电信号的不断刺激、干扰、同步化、强化训练下趋于正常或平衡，以达到治疗疾病目的。在国外运用脑电模拟刺激的领域远较我国广泛，早在20世纪70年代Seifert等就证实了脑电模拟刺激对于癫痫治疗的意义，在异常波发放的病灶以正常脑波刺激强化训练，接受治疗者癫痫发作次数明显减少。从上述文献中得到启示，我们可以将脑电模拟刺激应用于海洛因成瘾的治疗，从而改变海洛因引起的病理性网络神经元活动，这可能成为控制觅药行为表达的一个新途径。该技术具有无创、可逆、安全性高、可调节等优点。有关脑电模拟刺激治疗阿片成瘾的神经分子机制目前仍未明确，尚待进一步深入研究。
条件性位置偏爱实验
条件性位置偏爱实验（Conditioned Place Preference, CPP）是评价药物精神依赖性的经典实验模型。该实验将动物（如大鼠）置于CPP箱的白色箱，给予精神依赖性药物（如海洛因），然后观察动物在CPP箱的黑色箱和白色箱的活动情况，黑箱和白箱之间有小门可供动物自由穿梭。动物每次处于白箱给药区就会在药物奖赏性效应的作用下对白箱产生位置上的偏好，其程度与药物的精神依赖性相关。
实验原理
海洛因成瘾大鼠强迫戒断后，因药物相关线索刺激，在PFC产生觅药动机，该动机引起PFC脑电活动发生特异性变化，进一步引发觅药行为。美沙酮与海洛因药理作用相似，均属于麻醉剂类药物，但美沙酮成瘾性较小，使用美沙酮干预觅药行为是以小毒代替大毒、口服代替注射、逐渐减量，从而减少对身体的危害。皮层电刺激干预觅药行为，可能是通过改变海洛因引起的病理性网络神经元活动，从而控制觅药行为表达。